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一葉青蒿戰“病魔”:屠呦呦團隊攻堅 青蒿素抗藥性和紅斑狼瘡

  6月16日晚間,一則諾貝爾獎獲得者屠呦呦所屬團隊取得重大科研突破的新聞激起千層浪。

  6月17日,新華社發布《屠呦呦團隊放“大招”:“青蒿素抗藥性”等研究獲新突破》稱,針對近年來青蒿素在全球部分地區出現的“抗藥性”難題,屠呦呦及其團隊經過多年攻堅,在“抗瘧機理研究”“抗藥性成因”“調整治療手段”等方面取得新突破,于近期提出應對“青蒿素抗藥性”難題的切實可行治療方案,并在“青蒿素治療紅斑狼瘡等適應癥”“傳統中醫藥科研論著走出去”等方面取得新進展。

  針對上述抗藥性問題,2019年4月,屠呦呦團隊在國際頂級醫學期刊新英格蘭醫學雜志在線亦發布過展望文章,系統總結了最近在治療瘧疾時所遇到的困難,同時給出了解決方案。

  在攻堅“青蒿素抗藥性”難題的同時,屠呦呦團隊還研究發現雙氫青蒿素對治療高變異性紅斑狼瘡效果獨特,目前已開展一期臨床試驗。“青蒿素對治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢,我們對試驗成功持謹慎的樂觀。”屠呦呦對媒體說。

  攻堅“青蒿素抗藥性”難題

  瘧疾,世界上最主要的傳染病致死病因之一。據世界衛生組織統計,每2分鐘就有一個人死于瘧疾。21世紀以來,青蒿素和它的衍生物成為全球抗瘧的一線藥物,2000年至2015年,全球可能患瘧疾的人群發病率下降37%、瘧疾患者死亡率下降60%,共挽救了620萬人生命,來自中醫藥的青蒿素影響了世界。

  青蒿最早記載于《神農本草經》,在《肘后備急方》中明確了對瘧疾的治療作用,自古以來便被我國先民應用于瘧疾治療。自屠呦呦團隊發現青蒿素以來,青蒿素衍生物一直作為最有效、無并發癥的瘧疾聯合用藥。

  然而,世衛組織最新發布的《2018年世界瘧疾報告》顯示,全球瘧疾防治進展陷入停滯,瘧疾仍是世界上最主要的致死病因之一,“在2020年前瘧疾感染率和死亡率下降40%”的階段性目標將難以實現。究其原因,除對瘧疾防治經費支持力度和核心干預措施覆蓋不足等因素外,瘧原蟲對青蒿素類抗瘧藥物產生抗藥性是當前全球抗瘧面臨的最大技術挑戰。

  目前瘧疾疫區已經出現了青蒿素耐藥跡象。青蒿素抗藥性的問題是大湄公河次區域及非洲部分地區所面臨的公共衛生難題,對瘧疾感染者采用青蒿素聯合療法(“青蒿素藥物”聯合“其他抗瘧配方藥”療法)的三天周期治療過程中,瘧原蟲清除速度出現緩慢跡象,并產生對青蒿素的抗藥性。

  青蒿素聯合療法是目前世衛組織大力推廣的一線抗瘧療法,是當前全球抗瘧的最重要武器。一旦瘧原蟲普遍對其產生抗藥性,后果將十分嚴重,全世界科學家都非常擔心“青蒿素抗藥性”進一步惡化。

  對此,屠呦呦也一直在關注。早在2016年,在諾貝爾獎得主的新聞發布會上,有媒體記者問屠呦呦,諾貝爾獎會給她的科研帶來什么改變。屠呦呦直言,她關心的是青蒿素抗藥性的問題。

  抗藥性即耐藥性,系指微生物、寄生蟲以及腫瘤細胞對于化療藥物作用的耐受性,耐藥性一旦產生,不僅導致當前藥物失效,同時也會導致一系列相關藥物無法起作用。有數據統計,90%以上的化療患者因發生耐藥而死亡。因此,對于耐藥性機理的研究及抑制是癌癥治療研究中的重要內容。

  2019年4月25日是第12個世界瘧疾日,中國中醫科學院青蒿素研究中心和中藥研究所的科學家們,在國際權威期刊《新英格蘭醫學雜志》提出了“青蒿素抗藥性”的合理應對方案。

  中國中醫科學院青蒿素研究中心和中藥研究所特聘專家王繼剛研究員作為主筆,同中國中醫科學院青蒿素研究中心主任屠呦呦等五位專家攜手,基于青蒿素藥物機理、現有的治療方案、耐藥性的特殊情況和原因以及藥物價格等諸多因素,從全局出發,提出了切實可行的應對“青蒿素抗藥性”的合理方案。

  據介紹,要正確認識“青蒿素抗藥性”現象,就必須先了解青蒿素的作用機理。與一般藥物不同,青蒿素需要被激活才能發揮作用,其在人體內半衰期短,僅為1-2小時,而臨床上推薦采用的青蒿素聯用療法療程只有3天,因此青蒿素真正高效的殺蟲窗口只有有限的4-8小時。

  現有的耐藥蟲株則充分利用青蒿素半衰期短的特性,可能通過降低青蒿素激活程度來減輕藥物壓力,一是改變生活周期,進一步縮短敏感殺蟲期(滋養體時期);二是暫時進入類休眠狀態,減緩代謝速率、血紅蛋白降解速度及血紅素的釋放。一旦耐藥蟲株進入滋養體時期,就能夠被青蒿素快速高效地殺滅。

  這就解釋了為什么3天的青蒿素聯用療法對耐藥蟲株療效不佳,一旦延長用藥時間,瘧疾患者還是能夠被治愈的。除此之外,現有的“青蒿素抗藥性”現象,在不少情況下,其實是青蒿素聯合療法中的輔助藥物發生了抗藥性。針對這種情況,更換聯用療法中的輔助藥物,就會取得立竿見影的效果。屠呦呦團隊認為,通過簡單的調整現有治療方案,比如特異性地替換青蒿素聯合療法中的輔助藥物或適當延長用藥時間,就能夠有效地解決現有的“青蒿素抗藥性”問題。

  上述刊登在《新英格蘭醫學雜志》上的文章還討論了抗瘧藥物的價格。

  “青蒿素抗瘧藥價格低廉,每個療程僅需幾美元,適用于疫區集中的非洲廣大貧困地區人群。聚焦研發廉價青蒿素抗瘧藥有助于實現全球消滅瘧疾的目標。”屠呦呦對媒體說。

  屠呦呦團隊成員、中國中醫科學院青蒿素研究中心研究員王繼剛指出,短時間內,在效力、安全性和耐藥風險方面優于青蒿素類藥物的下一代抗瘧藥似乎不太可能出現。而且藥物研發項目的高昂成本會影響新藥的價格,并有可能阻礙最有需要的患者獲得藥物。

  “全球瘧疾防控與中國政府提出的構建人類命運共同體的行動倡議主旨高度一致。”世衛組織全球瘧疾項目主任佩德羅·阿隆索說,“截至目前,青蒿素聯合療法治愈的瘧疾病患已達數十億例。屠呦呦團隊開展的抗瘧科研工作具有卓越性,貢獻不可估量。”

  紅斑狼瘡一期臨床試驗結果謹慎樂觀

  在攻堅“青蒿素抗藥性”難題的同時,屠呦呦團隊還研究發現雙氫青蒿素對治療高變異性紅斑狼瘡效果獨特,目前已開展一期臨床試驗。

  根據屠呦呦團隊前期臨床觀察,青蒿素對盤狀紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡的治療有效率分別超90%、80%。佩德羅·阿隆索肯定了這種可能,同時他也認為,必須進一步根據國際標準,經周密設計和嚴格實施的臨床試驗才能得出最終結論。

  國家藥品監督管理局《藥物臨床試驗批件》顯示,由屠呦呦團隊所在的中國中醫科學院中藥研究所提交的“雙氫青蒿素片劑治療系統性紅斑狼瘡、盤狀系統性紅斑狼瘡的適應癥臨床試驗”申請已獲批準。昆藥集團股份有限公司作為負責單位開展臨床試驗。

  昆藥集團醫學經理薛喬介紹,在屠呦呦團隊的指導下,該臨床試驗一期于2018年5月正式啟動,設計樣本共120例,由北京協和醫院、北京大學第一醫院、內蒙古醫科大學附屬醫院、新疆維吾爾自治區人民醫院、安徽醫科大學第一附屬醫院、山東大學齊魯醫院等全國15家牽頭單位共同參與開展。

  據介紹,報名參加該臨床試驗的中外患者約500人,經過“疾病活動性評分”等多流程嚴格篩選,首批志愿患者已入組開展試驗,從目前情況看,志愿患者沒有發生非預期不良事件。

  一直以來,系統性紅斑狼瘡被視為“不治之癥”,是一種嚴重的、致死性的自身免疫性疾病,屬于醫學領域的世界性難題。據報道,在我國,患病率高達1‰,人數達百萬之多。由于自身免疫性疾病的發病機制復雜、病程漫長等特點,尤其在藥物療效、安全性方面極具挑戰性,藥物開發難度巨大,導致治療SLE有效方案長期嚴重缺乏。

  屠呦呦對媒體說,青蒿素對治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢,對試驗成功持謹慎的樂觀。6月17日,屠呦呦團隊科研人員在接受媒體采訪時也指出,對紅斑狼瘡的研究,目前只是獲得了臨床一期數據,一般要臨床二期數據形成之后,才能報批生產,臨床三期數據出來后,才是對生產最有說服力的數據。而對青蒿素抗藥性的研究,目前也處于早期階段,最終的成果,要以臨床數據為準。

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